Фрэнк Стелла изучал живопись в академии Филлипс в Андовере, историю — в Принстонском университете (1954—1958). По окончании учёбы жил преимущественно в Нью-Йорке, где поначалу зарабатывал на жизнь как чертежник и оформитель.
Самобытный стиль Стеллы начал складываться к концу 1950-х годов в цикле «черных картин», поверхности которых заполнены черными полосами, отделенными друг от друга узкими белыми промежутками. Именно в данный период, варьируя компоновку этих полос, мастер сосредоточился на проблемах чистой, как бы абсолютно безличной визуальности. С 1959 пользовался активной поддержкой ведущего нью-йоркского галериста Л.Кастелли. Вскоре (с 1960) последовали серии «алюминиевых» и «медных» картин — с полосами, написанными красками соответствующих металлических оттенков. При этом мастер перешел от традиционных прямоугольных форматов к «фигурным холстам» в форме букв L, T или U. В 1971 обратился и к исторической теме (цикл Польские деревни, навеянный памятью о Холокосте), решая её с помощью фактурно-конструктивных беспредметных рельефов, напоминающих крыши деревянных синагог. В его сериях (лабиринтообразные Концентрические квадраты — с 1983, и др.) со временем возросла роль яркой полихромии. В середине 1970-х годов начал создавать особо крупные, прихотливо-криволинейные картины, расчерчивая их с помощью судостроительных лекал (цикл Экзотические птицы, с 1976); позднее придавал подобным композициям рельефность, вводя в них обрезки стальных труб и проволочной сетки. Отдал дань уважения конструктивизму, исполнив в 1982—1984 немало плоскостных (литографских) и рельефных вариаций по мотивам графики Эль Лисицкого.
Ранний «хардедж» с его четким геометризмом сменился в поздних вещах мастера (пространственно-трехмерная Серия волн, 1985—1989; и др.) более романтичной и биоморфной манерой. В ней ярко проступило типичное для постживописной абстракции этого периода размывание границ между живописью и декоративным искусством.
В 2009 Фрэнка Стелла наградили Национальной медалью США в области искусств. В 2011 он получил премию Международного центра скульптуры за жизненное достижение.